文 | 氨基观察
当高尿酸血症以 1.77 亿患病人数成为我国 「第四高」，现有治疗药物却仍深陷局限困局。
非布司他心血管风险争议如影随形，苯溴马隆肝毒性隐患挥之不去，止痛药则始终治标不治本，这些痛点，正推动新一代痛风药物加速研发。并且，相比海外药企的兴致乏乏，国内药企则正在试图全面革新痛风药物市场。
2025 年初，恒瑞医药的 URAT1 抑制剂 SHR4640 上市申报获得受理；6 月 5 日，三生国健递交抗 IL-1β单抗的上市申请；6 月 13 日，一品红在国际风湿病大会 （EULAR） 上公布 URAT1 抑制剂 AR882 的临床积极数据；7 月 3 日，金赛药业的伏欣奇拜单抗正式获批，用于急性痛风性关节炎。
短短半年内，多个国产痛风新药集中迈入申报或上市阶段。此外，另有 10 余款产品已开展 2 期或 3 期临床，涵盖 XO、URAT1、IL-1β、NLRP3 在内多个痛风靶点。
密集突破背后，是巨大的市场需求与清晰的靶点机制支撑。那么，这场由国产力量引发的变革，能否真正重塑国内痛风市场格局？
未被满足的临床需求
痛风及高尿酸血症已成为全球重大公共卫生问题。据 《柳叶刀》 研究显示，2025 年全球痛风患者将逼近 6000 万人。
聚焦国内，《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南 （2019）》 及国家统计局第六次人口普查数据显示，我国高尿酸血症患病人数达 1.77 亿，痛风发病率为 1.1%，成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。
高尿酸更是被称为 「第四高」，其带来的系统性健康威胁不容忽视：患者关节病风险暴增 506%，慢性肾病风险激增 461%，心血管疾病风险上升 87%，死亡率比常人高 58%。
然而，多数患者仍将痛风视为 「可自愈的关节疼痛」。有高达 68% 的患者在发作期仅依赖止痛药缓解症状。这种 「治标」 策略无法有效降低血尿酸，而急性期使用的非甾体抗炎药 （NSAID）、秋水仙碱等，甚至可能会诱发胃肠道损伤或骨髓抑制。
针对复发期或慢性痛风的一线降尿酸药物同样存在较大的副作用。
在中国高尿酸血症治疗指南中，别嘌醇和非布司他因其具有显著的降尿酸特征，是当前治疗复发性痛风的首选药物。
然而，别嘌醇的使用会诱发皮疹甚至肾损伤，而非布司他有心血管风险争议，在美国、加拿大及原产国日本均被添加黑框警告。
另一类一线用药苯溴马隆因严重肝毒性问题，已被欧盟撤销上市许可。国内指南虽仍将其列为一线首选 （1B 级推荐），但明确要求 「用药期间需每月监测肝功能」。
即使安全性争议不断，但国内样本医院痛风销售数据显示，这三类药物的销售额仍高达 9.67 亿元。
作为我国年轻男性中增长最快的慢性疾病，现有药物不可逆的副作用，提示痛风领域还存在巨大的未满足的临床需求。不仅在中国，全球也是如此。目前，欧美高尿酸指南中除激素药外，仅保留别嘌醇一种降尿酸产品。
显然，市场亟需一款兼顾有效性、安全性和长期性的痛风新药。这也是国内药企前赴后继的关键动力。
成药靶点 「内卷」
不仅市场需求明确，痛风的病理机制也已经很清晰，核心靶点已在临床实践中充分验证，这为药企精准布局奠定了基础。目前药企的研发主要围绕尿酸合成过多、尿酸排泄障碍以及诱发的炎症反应这三大路径展开。
首先是消除尿酸合成过剩。
尿酸合成过多主要由嘌呤氧化酶 （XO） 活性过高导致。靶向 XO 的抑制剂是早期痛风药的研发思路，早在 1966 年获得 FDA 批准上市的别嘌醇即属此类。
目前该靶点布局较少，国内在研药物主要为信达生物从 LG 引进的 Tigulixostat。2022 年 12 月，信达生物支付 1000 万美元预付款及最高 8550 万美元里程碑款引进该药。3 期临床显示，Tigulixostat 在治疗 3 个月后，所有剂量组均达到尿酸值 （sUA）<5 mg/dL 的主要终点，且未报告严重不良事件，也没有出现类似非布司他 （XOI） 的心血管风险增加的问题。
目前，Tigulixostat 正在开展与另一款 XOI 别嘌呤醇疗效对比的 3 期临床，有望成为针对 XOI 的痛风患者新治疗选择。
其次是抑制尿酸转运体 1（URAT1），促进尿酸排泄。
肾小管 URAT1 转运体蛋白异常重吸收是 90% 患者尿酸排泄障碍的主因。抑制 URAT1 可减少尿酸盐重吸收，降低血尿酸水平。这也是目前竞争最激烈的赛道。
卫材的多替诺雷是继苯溴马隆后的新一代 URAT1 靶点药物，2024 年 12 月在中国提交 NDA 申请并获得 CDE 受理。其在中国开展的 3 期研究结果显示，4mg 多替诺雷治疗 24 周后，73.6% 的患者 sUA<6 mg/dL，显著高于 40mg 非布司他组 （38.1%）。
国产 URAT1 抑制剂进展同样迅速，安全性则是核心突破点。
恒瑞医药的鲁兹诺雷钠 （SHR4640） 作为国产首个申报上市的 URAT1 抑制剂，通过高选择性降低尿酸重吸收，避免苯溴马隆的肝毒性。
在 EULAR 大会上公布的三期临床结果显示，773 例患者治疗 16 周后，鲁兹诺雷纳组 52.6% 的患者 sUA<6 mg/dL，优于别嘌呤组 （34.5%），且疗效优势在 52 周的扩展治疗期中持续保持。
与多替诺雷相比，鲁兹诺雷纳关注的是药物的长效可控性。在 52 周的治疗期内，鲁兹诺雷纳组仅出现轻度或中度的不良事件，且最常见的不良事件为痛风发作，这与患者类型有关。
包括鲁兹诺雷钠在内，目前在研的国产 URAT1 抑制剂，从结构上看，均是在苯溴马隆的基础上进行优化改造。
其中海创药业 HP-501 缓释片，通过优化药代动力学，实现药物在体内的持续释放，目前研发已经进入临床二期。
一品红与 Arthrosi 合作的药物 AR882，则是在苯溴马隆的基础上修饰 1』-OH，并将苯并呋喃结构的苯环上氢原子全部氘化。通过改变代谢路径和产物，避免了可能发生的肝毒性。其 2 期临床实验数据显示，75mg 的剂量可将 89% 的患者 sUA 水平降至 6mg/dL 以下。
除了降酸，抗炎则是痛风治疗的另一治疗逻辑。
痛风急性发作的核心机制，是尿酸盐结晶激活 NLRP3 炎性小体，触发 IL-1β介导的炎症级联反应。
而在 IL-1β靶点上，诺华 ACZ885（Canakinumab） 早在 2009 年就被 FDA 批准用于 Cryopyrin 蛋白相关性周期综合征患者，2013 年或欧盟批准用于急性痛风性关节炎。上市十余年才突破十亿美元大关。为此，诺华希望将 ACZ885 拓展至心血管、肺癌等领域，然而屡屡碰壁。
相较于 ACZ885，国内的 IL-1β在痛风药的推进更具突破性。
其中金赛医药的伏欣奇拜单抗作为国内首个获批的 IL-1β单抗，与传统激素易引发胃肠道溃疡、NSAIDs 止痛药的心血管与肾损伤隐患，伏欣奇拜单抗规避了 「治标伤本」 的副作用。
在一项针对痛风性关节炎患者开展的 3 期临床实验中，对比激素药物复方倍他米松，伏欣奇拜单抗将急性痛风性关节炎的疼痛缓解窗口压缩至 72 小时内，且 24 周复发风险降低 87%。
在安全性方面，伏欣奇拜组无治疗相关严重不良事件 (复方倍他米松组 3 例)。
而在伏欣奇拜获批上市前不久，6 月 5 日，三生国健的 SSGJ-613，同为靶向 IL-1β的单抗的上市申请也获得受理。
同样是靶向抗炎机制，唯久生物靶向 IL-1β上游分子 NLRP3 的口服小分子抑制剂 IND 则获美国 FDA 临床许可。
整体来看，与海外药企相比，国内药企在痛风领域的布局更为活跃。
西边不亮，东边亮？
尽管欧美人群中痛风患者持续攀升，患者对止痛药的依赖，以及指南中唯一一款降尿酸药物别嘌醇存在副作用风险，但海外药企在该领域的布局仍十分保守。
一方面，他们将更多资源投向减肥、糖尿病和心血管等高收益赛道。在欧美地区，痛风的发病率虽不容小觑，但肥胖问题更严重。且有研究显示肥胖者 （BMI≥30） 的痛风发病率是正常体重者的 2-3 倍，约 50%-70% 的痛风患者合并超重或肥胖，肥胖的痛风患者往往会优先治疗肥胖的问题。
同时，Qsymia（ALVOGEN） 等减肥药物、阿托伐他汀 （辉瑞） 等降血脂药物在临床治疗中还观察到降低患者血尿酸的现象。
全球肥胖市场超千亿规模，而全球痛风药物市场规模预估仅 33 亿美元。这样对比下来，让海外药企在是否单独投入痛风创新药开发的问题上更趋谨慎。
另一方面，欧美患者痛风就诊率较低，根据 Arthritis Rheumatol 期刊文章，2015-2016 年美国成人痛风患病率达 3.9%，约 920 万人，但仅有约三分之一的痛风患者接受降尿酸疗法治疗。同时治疗依从性也不足，药物无法长期维持使用等问题，进一步压缩了创新药开发的商业潜力。当然，这也是全球痛风治疗普遍存在的状况。
反观中国，国内药企则在痛风这个领域，有着不一样的选择。
目前，国内约 70% 的痛风市场仍由非布司他与苯溴马隆占据，前者存在心血管风险，后者则因肝毒性在欧盟被撤市。
因此，安全性与长期性是国产药最核心的商业化卖点。以伏欣奇拜单抗为例，每年仅需注射两次，患者依从性较高，其在急性期治疗中也避免了传统治疗如激素、NSAIDs 带来的消化道、肾功能负担。
在研药物中，一品红药物 AR882，在 2 期临床实验结果中显示 18 个月治疗中无肝肾毒性信号；鲁兹诺雷纳在长达 52 周的临床治疗中，未出现过 3 级以上不良反应事件。
然而，尽管有这些优势加持，要想在这一领域脱颖而出，药企还需经受商业化及市场竞争的考验。
首先是药品价格问题。创新药研发成本高昂，如何与单价低至几元的老药竞争，是价格策略上的首要考验。其次，患者认知不足，同样掣肘痛风药物市场拓展。这要求药企强化患者教育、市场推广和医生端的学术渗透。
同时，正如前文所说，多个国产痛风新药集中迈入申报或上市阶段，另有 10 余款产品已开展 2 期甚至 3 期临床，市场竞争激烈。参考司库奇尤单抗等创新药开拓国内自免市场的经历，要在竞争中脱颖而出，药企需要在定价策略和商业化能力上做足功课。
痛风患者基数庞大的同时，也如银屑病等分布分散，这要求强大的商业化渠道下沉能力。司库奇尤单抗的成功推广不仅依靠一线城市，更得益于在下沉市场的广泛覆盖，例如诺华支持的 「千县无银」 项目。
当然，无论如何，国产创新药在痛风领域的研发突破是事实。期待这种突破能够早日从临床转化为商业，为国内甚至全球患者带去更多新的选择。
