文 | 氨基观察
过去一年，迷幻药坐了一趟过山车。
原本市场都期待着 Lykos Therapeutics 递交的 MDMA 辅助治疗创伤后应激障碍 （PTSD） 的新药申请，能够获得 FDA 的批准，进而开始迷幻药元年。
然而，2024 年 6 月，FDA 精神药物咨询委员会以 10:1 的票数认定 「疗效风险比不达标」，更以 9:2 的票数质疑其有效性。两个月后，FDA 正式发出拒绝函 （CRL），要求 Lykos 追加三期临床试验。
上市失败后，Lykos 决定裁员 75%，迷幻药赛道骤然冰封。
希望总在绝望中萌芽。2025 年上半年，Compass Pathways 的裸盖菇素疗法 COMP360 和 Beckley/Atai 的短效致幻剂 BPL-003 先后公布关键数据，尽管华尔街反应不一，但这依然重新点燃了人们对迷幻药领域的兴趣。
加上 FDA 的监管态度转变，也让人们对于迷幻药率先破冰抑郁症抱有期望。
然而，Lykos 的挫败揭示了一个残酷真相：数据与伦理的每一道裂缝，都可能让十余年努力归零。更深层的困局还在于，若市场始终戴着 「历史偏见」 的枷锁审视新事物，无数挽救生命的机遇将在质疑中被提前扼杀。
要打破困局，不仅新技术必须拿出足够强的数据，市场也需要打破对一些新技术的刻板印象。过去我们讨论较多的 mRNA 如此，迷幻药也如此。
Lykos 从巅峰到谷底
MDMA（俗称摇头丸） 是一种主要通过诱导突触前转运体构象变化，以促进单胺再摄取抑制和释放的化合物，可有效调节恐惧记忆再巩固，增强恐惧消退并促进开放和亲社会行为。
早在 2017 年，MDMA 便获得了 FDA 授予的突破性疗法认定。2023 年 12 月，Lykos（向 FDA 提交了 MDMA 辅助治疗 PTSD 的新药申请，2024 年 2 月申请获受理且授予这一申请优先审评资格。
这是首款申请上市的首款迷幻药辅助疗法，标志着迷幻药研究领域的一个开创性时刻。
市场热情瞬间点燃，Lykos 也由此完成了 1 亿美元的融资，商业化团队急速扩张，各州游说紧锣密鼓。
Lykos 的信心源自两点。一方面，PTSD 新疗法存在巨大的临床需求。美国有超过 1300 万人患有 PTSD，根据 Lykos 的说法，40% 至 60% 的患者从未获得缓解。
另一方面，Lykos 也拿出了临床数据。FDA 审查的数据主要来自 Lykos 开展的六项 2 期研究，两项关键的 3 期研究和一项长期随访研究。与接受安慰剂和心理干预的患者相比，这两项试验都达到了 PTSD 症状改善的主要终点。
然而，FDA 精神药物咨询委员会却并不买账，提出两点质疑，并以压倒性的票数反对 MDMA 批准。
其一，现有数据并未证明该产品能有效治疗创伤后应激障碍。委员会指出，MDMA 作为心理治疗的一种辅助疗法，试验方案中并没有量化心理治疗师的质量，因此对实际疗效并不能有效判定是哪一部分具有效果。
其二，大部分成员认为，即便实施了 REMS 计划以更严格地控制其使用，该疗法的益处也不会超过其风险。FDA 在其简报文件中写道：有几个因素使这些数据难以解释，并使该申请的效益-风险评估复杂化。另外，包括血压和脉搏的增加，以及滥用的可能性等安全性问题也未完全说明。
在委员会召开之前，非营利组织临床与经济评估研究所发布了一份报告，强调了 Lykos 数据中的安慰剂偏见和道德问题。尽管 Lykos 的治疗师和试验参与者反驳了这些批评，但仍引发一系列争议。
两个月后，FDA 做出了与委员会一致的决定，要求 Lykos 进行额外的三期临床，进一步确认安全性和有效性。
就在 FDA 拒绝的第二天，《精神药理学》 杂志撤回了此三篇此前关于 MDMA 辅助心理治疗的论文，原因是 「不道德行为」 在出版前未披露。这也动摇着其科学信誉。
从信心满满到希望被击碎，Lykos 很快宣布将裁员 75%，创始人 Rick Doblin 也辞去董事会职务。这一动作，或许意味着 FDA 要求的额外三期临床，遥遥无期。
重新燃起希望
关于 MDMA 的审批，曾被视为一项世纪审查，原因在于，这是 FDA 首次考虑将迷幻药用于医疗用途。
一旦 FDA 开了绿灯，将彻底、迅速扭转市场预期。但很可惜，MDMA 闯关失败。这也给迷幻药赛道破了一大盆冷水，市场热情迅速消退。
希望总在绝望中萌芽。当 PTSD 领域陷入沉寂，抑郁症战线却传来捷报。
6 月底，Compass Pathways 公布裸盖菇素疗法 COMP360 治疗难治性抑郁症 （TRD） 两项三期试验中的第一批备受期待的数据：治疗 6 周后，患者抑郁评分 （MADRS） 较安慰剂降低 3.6 分，达到主要终点。
Compass 称这一结果 「具有临床意义」 和 「高度统计意义」，海外分析师也认为这些数据为其申请上市扫清了障碍。
然而，或许是公司发布的数据有限，未披露安慰剂组及更多安全性数据，导致华尔街用脚投票。数据发布后，Compass 股价反而暴跌 30%。
对此，公司首席医疗官 Guy Goodwin 表示，其认为市场误读了统计数据，预期有所偏差。二期临床上，Compass 在 MADRS 上减少了 4.2 点，在市场眼中三期临床未能复制这一点。然而，Guy Goodwin 表示，「3.6 和 4.2 在统计学上没有显著差异，但这并非旁观者所看的方式」。
真正让华尔街为之兴奋的则是 Beckley Psytech/Atai 随后发布的 BPL-003 治疗 TRD 的二期临床数据。
BPL-003 是甲氧色胺苯甲酸盐鼻喷制剂，属色胺类致幻剂。数据显示，接受 12 毫克 BPL-003 治疗 29 天后的患者在 MADRS 上的分数比基线下降了 11.1 分，8 毫克的低剂量水平也优于对照治疗。值得注意的是，第 8 周疗效依旧显著，8 毫克和 12 毫克的剂量能够在 57 天内保持 MADRS 分数降低 10.8 分和 10.2 分，同期，对照组的分数仅下降 5.2 分。
安全性表现也不错。几乎所有治疗出现的不良事件都是轻度或中度的，且没有自杀意图或行为的案例。
Jefferies 分析师表示，BPL-003 在耐药性抑郁症中显示出 「强健」 的疗效数据，并指出，BPL-003 可能会达到 10 亿美元的销售峰值。
同时，考虑到 FDA 专员 Marty Makary 在 5 月采访中明确表示，将 「快速、高效审查」 致幻剂试验数据，并推出 「专员国家优先凭证计划」，将部分药物的新药申请审评周期从 10-12 个月缩短至 1-2 个月。
HHS 部长 Robert F. Kennedy, Jr. 此前也表示支持迷幻药，甚至指责 FDA「压制」 了这些治疗方法。
在市场眼中，BPL-003 针对的 TRD 属于 「美国公共卫生危机」，有望纳入该计划，加速上市。也正因此，数据公布后，Atai 股价大涨超 20%。
一条艰难的道路
迷幻药的破冰之火，正从抑郁症领域重新点燃。
6 月底，抑郁症迷幻药开发药企 Cybin 与 High Trail Situations LLC 达成可转换债务协议，后者为其下一代迷幻疗法提供 5 亿美元的融资。资本又开始了新的押注。
无论 COMP360 还是 BPL-003 以及其他在研的迷幻药，谁能率先获批监管批准很重要，但面对 Lykos 的失败，市场不得不期盼更多。
BPL-003 的优势在于其较短的致幻持续时间 （约 1-2 小时），而 Compass 的裸盖菇素疗法需患者在诊所监护 6-8 小时。从商业化角度看，短时程给药更易被医疗机构和患者接受。
但它们的一个共同障碍还在于，目前数据随访期普遍较短 （COMP360 仅 6 周，BPL-003 为 29 天）。加州大学旧金山分校教授 Jennifer Mitchell 指出：「若单次给药仅维持 3-6 周疗效，其成本 （包括诊所监护和人员培训） 将远超价值；若能持续 2 年，才具备商业可行性。」
因此，Compass 和 Beckley 的远期数据至关重要。正如 Stifel 分析师 Paul Matteis 所说，投资者需要看到质的飞跃，而非量的改进。
显然，市场对迷幻药的商业潜力和可行性仍有很多怀疑。目前看，市场仍需等待。若 2026 年数据验证疗效持续半年以上，首款迷幻药或于 2030 年前获批；反之，资本热潮可能再度退潮。
除此之外，围绕 Lykos 的安慰剂偏见和道德争议，则提醒着我们迷幻药的开发本质仍是一个令人担忧的过程。由于药物致幻的特性，会使患者处于弱势地位，这导致药物本身几乎不可能避免诸多指控或是担忧。
关于有效使用这种治疗所需的具体条件仍存在许多问题，即使是最支持的专家也对这种治疗的局限性提出警告，即迷幻药有好处，但需要认真查看每一种疗法的安全性和有效性，必须小心又小心，不要把这些东西当作灵丹妙药。
此外，药物分类仍是拦路虎。MDMA、裸盖菇素目前均属 「一级管控物质」（与海洛因同级），获批后需 DEA 重新分类。尽管拜登政府计划将大麻降为三级管制，但各州政策差异可能造成准入壁垒。
这意味着，迷幻药不仅要跨越科学验证的高峰，更要在污名化的认知沼泽中艰难跋涉。某种程度上，这与 mRNA 技术当前的遭遇相似，在科学家为抗击癌症而探索 mRNA 无限可能之际，公众对 「基因改造」 的本能恐惧筑起认知高墙。
但在生物科技大航海时代，这种困局需要被打破。
