文 | 氨基观察
一个曾被遗忘近 20 年的来靶点，正在成为搅动千亿减重市场的新爆点。
9 月 16 日，诺和诺德在欧洲糖尿病研究协会大会 （EASD） 上公布了 Amylin 类似物 cagrilintide（卡格列肽） 的 3 期 REDEFINE 1 研究最新数据。结果显示：治疗 68 周后，cagrilintide 单药治疗实现了 11.8% 的平均体重减轻。
更引人瞩目的是，其与司美格鲁肽组成的复方制剂 CagriSema，平均减重效果达 20.4%，显著优于单药治疗。与此同时，CagriSema 组的胃肠道副作用明显低于司美格鲁肽，做到了控糖与安全性的兼顾。
诺和诺德的布局远不止于此。9 月 22 日，诺和诺德在 Clinicaltrials.gov 网站上注册了 NNC0662-0419 用于减重的 2 期临床试验，该药物是 GLP-1/GIP/Amylin 三靶点激动剂 （NN9662）。
同日，辉瑞宣布以 49 亿美元现金以及 24 亿美元里程碑付款的方式收购 Metsera 公司，此举动意在强化自身的减重管线。消息一出，Metsera 股价大幅飙升，一度暴涨超 63%。
在此之前，罗氏、阿斯利康、礼来、艾伯维等多家国际药企已纷纷通过 BD 合作或重金收购等方式，加速押注 Amylin。
当 GLP-1 赛道的竞争逐渐陷入卷价格、卷剂型的局面时，一场由 Amylin 引领的新一轮减肥药物争夺战，已然拉开序幕。
第二次机会
在代谢疾病治疗领域，Amylin 并非新靶点，其发现可追溯至 1987 年。由于能够与胰岛素协同分泌并天然抑制食欲，Amylin 曾被寄予厚望。
2005 年，全球首个 Amylin 类似物普兰林肽 （Pramlintide） 获 FDA 批准，但因半衰期极短、需每日注射三次，还伴随恶心、低血糖等副作用，最终未能获得市场认可，相关研发也一度陷入沉寂。
随着结构生物学与肽类药物技术的突破，Amylin 再次回到舞台。
新一代分子首先在半衰期上实现了质的飞跃，此前普兰林肽频繁注射的痛点被彻底解决。
礼来与 Camurus 合作的 Eloralintide 利用脂质技术实现 13.9-15.8 天的半衰期，可每周一次给药；辉瑞收购 Metsera 后获得的 MET-233i 半衰期长达 19 天，可支持每月一次注射；诺和诺德的 cagrilintide 通过白蛋白结合技术，将半衰期延长至 6 天；罗氏 petrelintide 和艾伯维 Gubamy 药物半衰期也分别达到 10 天和 11 天。
然而，作用时间变长只是补齐短板。更重要的是，Amylin 的重新崛起为药企提供了差异化竞争的切口。
随着 GLP-1 赛道竞争白热化，越来越多企业选择避开与减重巨头的正面竞争，转向其他潜在靶点。在这一背景下，Amylin 的机制优势逐渐显现，尤其在耐受性和瘦体重保留方面。
临床数据也印证了这一趋势：在 3 期 REDEFINE 1 研究中，诺和诺德 cagrilintide 单药治疗 68 周可实现 11.8% 的平均体重减轻。
更重要的是，REDEFINE 1 研究中发现 cagrilintide 单药副作用明显低于司美格鲁肽，这意味着在临床实践中，Amylin 药物可能拥有更高的依从性。
当耐受性和瘦体重成为减肥药物竞争的新焦点时，Amylin 依靠全新的技术体系和临床价值，让其产业舞台的中心。
如今，诺和诺德、礼来、辉瑞、罗氏等巨头纷纷加码，Amylin 已不再是旧靶点的翻新，而是在 GLP-1 内卷格局下的第二次战略机会。
替代还是协作？
在减肥赛道竞逐中，Amylin 并非要取代 GLP-1，而是通过机制互补形成协同效应，成为 GLP-1 的最佳搭档。
从作用机制来看，Amylin 与 GLP-1 一样，能够抑制胰高血糖素分泌，减少葡萄糖释放，改善胰岛素抵抗。此外，Amylin 还能通过激活大脑饱腹感，显著减少进食量，同时延缓胃内容物的排空速度。
目前看，Amylin 的差异化价值则集中在“ 安全性” 与“ 生理性减重” 方面。
GLP-1 类药物常见的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道副作用，导致 20~30% 患者因不耐受停药。Cagrilintide 等 Amylin 药物的早期临床数据显示，其不良反应尤其是胃肠道明显更轻，能显著提升患者依从性。
此外，Amylin 药物在临床试验中已证明能更好地保留肌肉量：在临床前大鼠模型上，礼来的 Elolatintide 可减少占比最高达 91% 脂肪，对比目前 GLP-1 药物最高 40% 瘦体重流失，Amylin 能让减重更符合生理需求。
这种机制上的协同作用，使得 Amylin 与 GLP-1 联合使用时，能够实现 1+1>2 的治疗效果。这一点也已得到临床的初步验证，各大药企纷纷围绕 Amylin 与 GLP-1 的协同作用展开研发，推出了一系列复方制剂和联合治疗方案。
诺和诺德凭借司美格鲁肽在减肥赛道突出，在 Amylin 协同研发方面同样走在前列。其 cagrilintide 与司美格鲁肽组成的复方制剂 CagriSema，在临床研究中展现出卓越的减重效果，减重效果高达 20.4%，显著优于单药治疗。
目前，该复方已在 2 型糖尿病和肥胖治疗领域进展至临床 3 期，有望尽快为患者带来更有效的治疗选择。
此外，诺和诺德还在推进口服双靶点 Amycretin（Amylin/GLP-1） 的研发，该药物在 36 周内实现 22% 减重效果，即将进入 3 期临床。诺和诺德还在研发 GLP-1/GIP/Amylin 三靶点激动剂 NN9662，进一步强化多靶点协同逻辑。
礼来也在积极探索 Amylin 的组合潜力，今年 4 月，礼来注册了自研 Amylin 药物 Eloralintide 与替尔泊肽联合治疗肥胖或超重的 1 期临床试验。
罗氏与 Zealand Pharma 同样采用协同研发策略，计划探索 Petrelintide 与 GLP-1/GIP 双重激动剂 CT-388 的不同配比组合，力求在保证疗效的同时，平衡药物的耐受性，为患者提供更安全的治疗策略。
后发的辉瑞选择了直接购买。其高价收购 Metsera，并计划将月度给药的 Amylin 药物 MET233i 与内部 GLP-1 管线 MET097i 联合，目标是实现“ 同半衰期、同周期” 的每月一次给药，既保证疗效，又提升便利性。
从收购条款中设置的里程碑付款也能看出辉瑞对该组合前景的重视：GLP-1+Amylin 月制剂获批上市的 10.5 美元/股占 CVR 股的一半。显然，辉瑞在 GLP-1 领域接连失利之后，把希望寄托在 Amylin 身上。
艾伯维同样斥资 22 亿美元与 Gubra 合作，重点押注长效 Amylin 类似物 Gubamy，试图与其 GLP-1/GIP 管线形成组合，借助 Amylin 的优势弥补 GLP-1 类药物的不足，提升自身在减肥赛道的竞争力。
这意味着，这些巨头达成了一种共识：Amylin 新一轮的竞争，不是单打独斗，而是协同作战。
避免历史重现
GLP-1 赛道内卷之惨烈足以警示 Amylin 的追随者。
全球现存 GLP-1 类减重临床管线超 380 条，诺和诺德与礼来则以超高市场份额形成双寡头垄断。在替尔泊肽、口服司美格鲁肽相继上市后，后来者即便以三靶点甚至四靶点追击，亦难撼动格局。
即使减肥药市场足够大，但大量追随者也注定成为炮灰。回到 Amylin 领域来说，全球目前针对 Amylin 及 Amylin 受体的临床管线有十余条，但若沿袭 GLP-1 的“ 靶点复制+疗效内卷” 路径，注定重蹈覆辙，药企需要考虑以下三重突破。
首先是多靶点协同研发。诺和诺德在这方面表现突出，后来者需要在靶点协同层面下功夫另辟蹊径，同时考虑到当前市场加速迭代的现状，这也对药企的临床推进速度，提出了更高的要求。
剂型创新是同样提升 Amylin 药物竞争力的关键环节。普兰林肽因需每日皮下注射三次，依从性差，成为其失败的重要原因之一。因此，研发更便捷、患者依从性更高的剂型成为 Amylin 领域的重要任务。
口服制剂作为患者最易接受的剂型之一，也是药企的研发重点。目前，诺和诺德的 Amycretin、先为达的 VRB103/101 组合均在探索口服 Amylin/GLP-1 复方制剂，若研发成功，将极大地提升患者的用药体验和治疗依从性。
除口服制剂，新型递送平台的研发也为 Amylin 药物剂型创新提供了新的思路。
礼来与 Camurus 合作探索基于脂质溶液的创新型 FluidCrystal 缓释平台，该平台通过皮下注射使药物形成包裹储库，可使药物持续释放数月，甚至在探索季度给药的可能性。
这种长效递送平台能够大幅延长药物的作用时间，减少给药次数，进一步提升用药便捷性，为 Amylin 药物的长效化发展开辟了新路径。
博瑞医药则利用 AI/ML 技术优化 BGM1812 的分子结构，探索更优分子设计，AI 技术提升 BGM1812 的耐酸性和膜渗透性，进一步促进药物的长效性和有效性。
随着诺和诺德、辉瑞、礼来、罗氏等巨头的持续投入，Amylin 已成为减肥赛道的新变量。
在机遇无限却又日渐拥挤的减重赛道中，激烈的竞争似乎难以避免。然而，对于志在长期竞争的入局者来说，真正的制胜之道不在于低层次的复制与内耗，而在于深刻洞察临床需求的本质与创新的无限可能。
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