文 | 以明科技，钛媒体 APP 注：自 2011 年以来，瑞士连续 13 年全球创新指数排名第一，是全球重要的创新策源地，也是中国首个创新战略伙伴关系国，在创新发展和科技金融领域与中国具有极佳互补性。
由 Venturelab 主办的 「瑞士创新 100 强」，汇聚了最佳 「瑞士制造」 的初创及成长期科技创新企业，是瑞士最具国际影响力的创新生态标杆。自 2011 年以来，该榜单每年在瑞士全国范围内评选出 100 家最具开创性和市场前景的瑞士创新企业和 25 家最具独角兽潜力的瑞士成长期企业，覆盖生命科学、工程机械、机器人、信息通信、低碳科技、食品科技等领域。
为了全方位展示和介绍瑞士最前沿的创新科技，钛媒体 APP 与 Venturelab 的中国授权合作方以明科技 （Insight Tech） 合作推出 《瑞士创新 100 强》 专题，全面展示瑞士先锋科创生态的全景。
本文为专栏第 161 期，介绍的 Tolremo Therapeutics 是 2024 年 《瑞士创新 100 强》 成长期企业，其致力于研发 CBP/p300 溴结构域抑制剂。
瑞士生物科技公司 Tolremo Therapeutics（以下简称 Tolremo） 成立于 2017 年，公司致力于研发 CBP/p300 溴结构域抑制剂。该抑制剂通过靶向转录细胞，阻断癌症耐药性转录通路，抑制非遗传性癌症产生耐药性。
Tolremo 是苏黎世联邦理工学院的衍生公司，由 Stefanie Flückiger-Mangual 创立。Stefanie Flückiger-Mangual 为公司首席执行官，拥有苏黎世联邦理工学院分子与转化生物医学博士学位，曾担任苏黎世联邦理工学院博士后研究员。
图源 Tolremo Therapeutics
肿瘤具有高发病率及病死率，抗肿瘤药物是肿瘤治疗的主要手段之一，但癌症药物耐药性会严重影响肿瘤治疗效果，并且往往导致肿瘤复发。耐药性是癌症细胞对抗肿瘤药物的耐受性，其产生的主要原因包括基因突变、信号通路改变与肿瘤微环境影响等。虽然基因突变会导致癌症无法治疗，但非遗传耐药性可以被逆转，例如通过靶向早期转录重编程，阻止耐药性产生。
图源 Tolremo Therapeutics
Tolremo 基于对表型的深入研究，发现了一种支配转录抗药性通路的关键机制，并开发了口服性 CBP/p300 溴结构域小分子抑制剂，可作为单一疗法或与实体瘤和血液系统恶性肿瘤的靶向药物联合使用，治疗转录非致癌基因成瘾，显著提高既有癌症疗法的作用周期。
为了预防早期癌症耐药性，Tolremo 筛选了能够下调非遗传性癌细胞耐药性表型的小分子，并确定了 CBP/p300 作为新型耐药性调节剂。CBP 和 p300 是高度相似的转录共激活因子，参与调控基因表达。CBP/p300 是经临床验证的多发性骨髓瘤靶点，此前尚未发现其与非遗传性癌症药物耐药性有关，但 Tolremo 研究发现，CBP/p300 调控着关键的转录抗性通路。转录是指遗传信息从 DNA 流向 RNA 的过程，而转录重编程是指细胞在特定环境刺激下，通过改变细胞内转录物的含量和组成来实现对细胞特性的重编程，以适应新的生理状态或应对外界压力。癌细胞会利用转录重编程来逃避靶向治疗，由 CBP/p300 驱动的转录重编程会使癌细胞能够激活旁路信号传导，通过绕过原有信号传导、上皮间质转化、干性和表型可塑性等方式来发展非遗传抗性，实现生存与增殖扩散。
基于上述独特靶点识别，Tolremo 开发了 TT125-802。这是一种口服选择性小分子抑制剂，能够靶向转录共激活因子 CBP/p300 的溴结构域，阻止 CBP/p300 与组蛋白结合的 DNA，从而阻断癌症早期转录逃逸程序的上游关键机制，确保靶向疗法药效，且不会干扰与癌症无关的通路。其临床前效力、选择性和安全性数据表明，该抑制剂具有高度差异化的特性，可为既定靶点及疗法提供新的临床应用机会。
Tolremo 已经研究证明，TT125-802 可作为单一疗法或与实体瘤和血液系统恶性肿瘤的靶向药物联合使用。TT125-802 与 KRAS、EGFR 和 AR 抑制剂等靶向疗法联合使用，可在非小细胞肺癌、结直肠癌和前列腺癌的临床前模型中提供更为深入、持久的疗效。2023 年 11 月，Tolremo 宣布完成首次人体临床试验，完成首例患者给药；2025 年 6 月，Tolremo 宣布 TT125-802 是首个在实体瘤中表现出显著临床活性的 CBP/p300 抑制剂，能够对 KRAS-G12C 和 EGFR 突变型非小细胞肺癌实现快速、深度及持久的药效反应，并展现出同类最佳的安全性，且未出现血小板减少症。
2023 年 9 月，Tolremo 完成 3900 万美元 A 轮融资，本轮融资由 BioMedPartners 领投，法国第二大私营制药集团 Pierre Fabre Invest 跟投，资金将用于加速核心管线 TT125-802 的临床开发。下一步，Tolremo 将继续推进 TT125-802 的临床试验，评估其与靶向疗法联合治疗特定晚期肿瘤的疗效，包括 EGFR 和 KRAS 突变的肺癌以及多发性骨髓瘤。
2024年 《瑞士创新 100 强》 中文版由以明科技 （Insight Tech） 荣誉发布。以明科技是 《瑞士创新 100 强》 的中国授权合作方，负责 《瑞士创新 100 强》 在中国的运营推广并协助榜单项目对华商业合作。作为中欧 （瑞士） 科技创新投资与产业化运营商，以明科技为瑞士创新和中国产业的双向合作提供投融资和商业拓展服务并开展股权投资业务。
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