文 | 氨基观察
PD-(L)1/VEGF 的纷争只是开始。
随着 PD-(L)1/VEGF 加速迭代单抗趋势得到确认，更多公司希望在 IO 2.0 疗法上进一步升级迭代，前瞻布局三抗。
目前，全球共有近 20 款 PD-(L)1/VEGF 三抗药物处于临床及临床前阶段，中国药企主导了这些药物的研发。
PD-(L)1/VEGF 三抗在机制和适应症差异化层面，都可能带来意想不到的惊喜。
考虑到 PD-(L)1/VEGF 双抗热潮在持续升温，PD-(L)1/VEGF 三抗将会承接热度，成为接下来 BD 的主旋律。
为 OS 获益加码而升级
PD-(L)1/VEGF 三抗的迭代逻辑清晰：为 OS 加码而升级。
现有的 PD-(L)1/VEGF 双抗 PFS 获益显著，但总生存期获益仍需进一步明确。而三抗的升级，正是希望在这一方面做更多努力。
目前全球药企的核心思路，是叠加一些已经被验证，或者机制相对清晰的靶点，PD-(L)1/VEGF/TGF 三抗及 PD-(L)1/VEGF/CTLA-4 三抗是最早进入临床阶段的两类多抗。
但与此同时，一些更具前瞻性的企业，带来了更多深入的新思考。例如，创胜集团的 TST786 作为新一代三抗，针对 PD1-VEGF 的同时，融入了 Gremlin-1。
创胜集团 2025 年半年报演示文稿
从逻辑上来看，相比于其它双抗或者三抗，TST786 有望在三个维度，实现 OS 获益加码。
第一，抑制肿瘤转移。
GREMLIN-1 作为一种肿瘤间质成纤维细胞调节蛋白，一方面是骨形态发生蛋白 （BMP） 拮抗剂，当它与部分亚型的 BMP 受体结合时，会导致后者的经典信号通路失活，进而破坏其抗增殖作用，最终引发正常组织癌变与转移；另一方面，它还会诱导成纤维细胞发生自分泌激活，从而增强癌细胞的侵袭能力。诸多研究表明，GREMLIN-1 的过表达会促进多种癌症的转移，且与患者总生存期呈负相关。因此，加强对 GREMLIN-1 的抑制，有望在肿瘤增殖和转移的干预层面发挥更显著的作用。
第二，抗血管生成效果升级。
与 VEGF 类似，Gremlin-1 也被认为是一种促血管生成因子，与 VEGFR2 结合参与这一过程。血管生成是肿瘤生长和转移的关键过程，因此，阻断 Gremlin-1 的作用，有望进一步增强抗血管生成治疗的效果，为患者带来总生存期的提升。
第三，也是最重要的一点，其价值并非简单的机制叠加，而是协同治疗效果的升级。
已知 Gremlin-1 会诱导纤维化的发生，而纤维化会在肿瘤微环境中形成物理屏障，一方面限制免疫细胞向肿瘤组织内浸润，另一方面还会促进免疫抑制细胞在肿瘤局部聚集，最终导致肿瘤对免疫治疗产生耐药性。
若能通过阻断 Gremlin-1 来抑制纤维化进程，可恢复免疫细胞向肿瘤组织的浸润能力、提升免疫细胞活性，进一步增强免疫治疗的疗效。例如在非小细胞肺癌的相关研究中已证实，靶向调控与纤维化相关的信号通路，可显著提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。也有研究证明，在结直肠癌中，Gremlin-1 的抑制作用与 VEGF 抑制剂具有协同作用。
很显然，TST786 目的在于，直接增强抗肿瘤效果的同时，也进一步增强了 PD-(L)1-VEGF 的作用，起到 1+1+1 大于 3 的效果。
随着肿瘤治疗领域对多靶点协同机制的探索不断深入，未来我们或许会见证更多设计更精的 PD-(L) 1/VEGF“ 三抗” 诞生。
差异化突围拉开空间
双抗升级为三抗，不只是给正面对垒提供了支撑，更是拉开了差异化突围的空间。核心原因在于，新加入的抗肿瘤元素，使其在一些特定癌种可能会有更突出的效果。
目前，PD-(L)1/VEGF 双抗或是三抗的开发，主要聚焦在肺癌、乳腺癌等适应症。而 TST786 在 MSS CRC (微卫星稳定型转移性结直肠癌)、mCRPC (转移性去势抵抗性前列腺癌) 领域，可能会有更突出的竞争力，并且率先突围。
目前，在 MSS CRC 、mCRPC 领域，研究表明 Gremlin-1 单抗具有优异的抗肿瘤能力。
在结直肠癌中，Gremlin-1 与上皮间质转化和细胞外基质重塑有关，增强了肿瘤的侵袭性，而 Gremlin-1 单抗可以阻断这一进程。
如下图所示，在 MSS-CRC 的 PDX 模型 （PD-1 耐药） 中显示出单药和联合抗肿瘤活性，进一步验证了这一假设。
创胜集团 2023 年半年报演示文稿
在 MSS-CRC 患者来源的异种移植肿瘤模型中，Gremlin-1 单抗作为单药以及与一线标准治疗联合使用时也均显示出抗肿瘤活性。
上述结果提示 Gremlin-1 单抗可能将“ 冷肿瘤” 变“ 热”，成为这类难治性肿瘤的新型免疫调控疗法，增强 T 细胞浸润或功能，恢复免疫治疗敏感性，并具备与现有标准治疗协同增效的潜力。而这些结果，也为 TST786 在 MSS-CRC 的差异化突围打下了基础。
而在前列腺癌中，Gremlin-1 高度上调被证明与谱系可塑性和治疗耐药性相关，使肿瘤细胞能够逃避雄激素通路靶向治疗的效果。这也直接导致，Gremlin-1 在前列腺癌肿瘤中的高表达与较短的无进展和总生存期有关。
抗 Gremlin-1 治疗，同样有潜力带来改变。根据发表在 Nature 上的一项研究显示，Gremlin-1 抗体对前列腺癌生长有显著抑制作用，明显的抑制体现在肿瘤外观、肿瘤重量以及 PCNA 阳性细胞的显著减少。
该研究同时揭示了一点：Gremlin-1 抗体与雄激素剥夺疗法 （ADT） 在 CRPC 中具备协同作用。
图片来源：创胜集团 2024 年年报演示文稿
研究人员测试了抗人 Gremlin-1 抗体对患者来源类器官 （PDOs） 和异种移植物 （PDXs） 的影响。结果发现，抗人 Gremlin-1 抗体对 PDO 生长具有抑制作用。更重要的是，单独使用恩扎卢胺治疗对这 4 个 PDO 没有任何影响，但与抗人 Gremlin-1 抗体联合使用时，对 PDO 生长显示出抑制作用。
PDXs 结果类似。如下图所示，在人类 CRPC PDX 模型中，Gremlin1 抗体具有肿瘤抑制功能，并且与恩扎卢胺联合应用时显示出更强的协同效应。
图片来源：Nature Cancer (2022) 30:565-580
抗 Gremlin-1 治疗，或许还能够逆转雄激素通路靶向治疗的耐药。TST003 公布的数据证明，其在 AR 和神经内分泌标志物双阴性去势抵抗性前列腺癌小鼠模型中展现出不错的单药活性。并且，抗 Gremlin-1 治疗增加了双阴性前列腺癌中 AR 的表达和 AR 特征基因。
图片来源：创胜集团 2023 年年报演示文稿
这意味着，抗 Gremlin-1 治疗有望恢复 CRPC 对雄激素通路靶向治疗的敏感性，具备“ 表型重塑” 与“ 治疗增敏” 双重潜力。
更重要的是，TST003 的首次人体 （FIH） 临床研究中已完成单药剂量递增，TST003 显示出极佳的安全性和耐受性，，为长期单药或联合治疗提供了良好的基础。而疗效与安全性双优，更为其迭代分子——PD-1/VEGF/Gremlin-1 三抗 TST786 开辟了更广阔的开发空间。
静待 PD-(L)1/VEGF 三抗的超预期。
承接新一代 BD 热潮
当然，PD-(L)1/VEGF 三抗的超预期，不仅来自临床端，更包括 BD 端。
过去一年，不难发现一个事实，PD-(L)1/VEGF 双抗在通货膨胀。2024 年底，BioNTech 以 9.5 亿美元收购普米斯生物时，外界还在质疑其对 PD-(L)1/VEGF 双抗药物 BNT327 的“ 高估值” 是否合理。
然而，仅仅过去半年时间，百时美施贵宝 （BMS） 以 15 亿美元首付款与 BioTech 达成关于 BNT327 的合作，且整体交易总值可能高达百亿美元，市场预期瞬间逆转。
同时，今年辉瑞更是以 12.5 亿美元的预付款敲定三生制药的 PD-1/VEGF 双抗 SSGJ-707 出海交易，创出国内药企出海首付款之最。
原因不难理解，本质上这是全球药企对于下一代 IO 的追逐，随着 PD-(L)1/VEGF 预期升温，该类资产必然会受到认可。而如今三抗作为迭代的存在，自然会承接这一热度。
这一刻，可能并不会等太久。未来 PD-(L)1/VEGF 三抗的研发进度，可能会超预期。
一方面，是机制的清晰验证，为研发提供支撑。目前，多款 PD-(L)1/VEGF 三抗临床前数据显示优秀的治疗效果，TST786 也是其中之一，不管是相比于抑制 PD-(L)1/、VEGF 还是 Gremlin-1，都有更好的活性。
图片来源：创胜集团 2025 年半年报演示文稿
另一方面，药企本身的重视加上全球研究者对这一领域的感兴趣程度高，患者的入组速度会非常迅速。例如，在 GREMLIN-1 单抗 TST003 逐步得到临床验证之后，创胜集团就在全力推进 TST786 的研发。
那么，谁能率先在临床端带来新突破，顺便刷新国产创新药出海记录呢？让我们拭目以待。
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