文 | 氨基观察
GSK 贡献了一个医药行业创新逻辑的经典案例：
失败未必终点，而是调整方向的契机。
2022 年 11 月，GSK 的 BCMA-ADC Blenrep 因确证性 III 期试验失败，黯然退市。
仅仅两年半的时间，Blenrep 便借助联合疗法头对头战胜标准三联疗法的成绩，卷土重来——2025 年 4 月 18 日，英国药监局 （MHRA） 批准其作为复发/难治性多发性骨髓瘤 （r/r MM） 的二线治疗方案，与硼替佐米或泊马度胺联合地塞米松联用。
这一逆转背后，是 GSK 对研发逻辑的调整，从单药治疗的挫败中转向联合疗法的探索，并通过两项关键 III 期试验 （DREAMM-7 和 DREAMM-8） 的胜利，重新证明了 Blenrep 的临床价值。
而在 GSK 首席商务官的预期中，随着在美国获批二线治疗，Blenrep 的销售峰值将突破 38 亿美元，甚至指出其目标是替代年销售额超百亿美元的达雷妥尤单抗。
Blenrep 膨胀了吗？头对头的胜利、退市后的重生固然令人振奋，但其面临的竞争格局已今非昔比，CAR-T 疗法、双抗等新疗法同样虎视眈眈，而强生在多发性骨髓瘤领域建立的商业壁垒更是根深蒂固。
GSK 的野心能否照进现实？答案或许不止于疗效。
/ 01 / Blenrep 的新生
Blenrep 的故事始于 2020 年。作为全球首款靶向 BCMA 的 ADC，凭借加速批准机制登陆美国市场，用于至少四线治疗的成人复发或难治性多发性骨髓瘤。
上市首年，其销售额接近 4300 万美元，2021 年超 1.2 亿美元，一度被视为 GSK 重返肿瘤领域的“ 王牌”。
然而，2022 年 11 月的 DREAMM-3 试验却给了 GSK 当头一棒：作为单药疗法，Blenrep 未能证明其优于标准治疗，Blenrep 组和对照组的中位总生存期，分别为 21.2 和 21.1 个月，Blenrep 单药并没能展示出更强的效果。
在 3 期临床试验失败不久后，Blenrep 迎来了生命的终点，在监管要求下退市。
当然，这次退市并非终点。在 GSK 看来，DREAMM-3 仅仅是意味着 Blenrep 单药挑战标准疗法失败了，并不完全代表其在 r/r MM 没有任何治疗价值。
GSK 迅速调整策略，将 Blenrep 的开发重心转向联合疗法。其中，最重要的两项 III 期临床就是 DREAMM-7、DREAMM-8。
而这两项试验也双双达到终点，与标准三联疗法相比具有统计学意义和临床意义的无进展生存期 (PFS) 结果以及 DREAMM-7 中的总生存期。
具体来说，在 DREAMM-7 试验中，与达雷妥尤单抗联合硼替佐米加地塞米松疗法 （BVd） 相比，Blenrep 联合 BVd 疗法的中位 PFS 几乎增加了两倍 （36.6 个月 vs 13.4 个月），该联合疗法还将死亡风险降低了 42%，三年生存率为 74%，对照组为 60%。
在 DREAMM-8 试验中，Blenrep 联合泊马度胺加地塞米松 （BPd），对比硼替佐米联合 BPd，在近 21.8 个月中位随访中，Blenrep 联合治疗组的中位 PFS（未达到） 优于对照组 （12.7 个月）。
安全性方面，眼部不良反应是最常见的不良反应，导致治疗中断的发生率在两项研究中均低于 9%，这些眼部毒性通常可通过延长输注间隔时间和减少剂量来解决和管理。
同时，在 DREAMM-7 试验中，发生率超过 30% 的不良事件还包括血小板减少症 （87%） 和腹泻 （32%）；DREAMM-7 试验中，中性粒细胞减少症 （63%）、血小板减少症 （55%） 和 COVID-19（37%） 是发生率超过 30% 的不良事件。
凭借这两项头对头击败标准疗法的数据，Blenrep 不仅重获英国批准，更向美国、中国等 14 个市场递交了上市申请。FDA 的最终决定预计将于 2025 年 7 月 23 日揭晓。
/ 02 / GSK 的野心
整体来看，GSK 的整个复活计划无疑是成功的。
在 Blenrep 单药治疗失败后，GSK 并未放弃 Blenrep，而是转向联合用药的探索。这也充分说明了一点：研发 （Research&Development） 环节，R 和 D 是密不可分的。而 Blenrep 重生背后就离不开 D 环节。
研究是设计出一款更优秀的分子，而开发则是如何通过药物机制研究，制定差异化开发策略，率先拓展更多有价值的适应症，以此改写甚至定义某一疾病治疗秩序，成为临床未满足需求的解。Blenrep 如今能够“ 死而复生”，也很大程度上得益于“D”。
连续两次关键试验胜利也点燃了 GSK 的信心，即 Blenrep 可以达到超过 30 亿英镑的峰值销售额。
GSK 首席商务官 Luke Miels 对媒体表示，这一峰值主要是基于 FDA 对 Blenrep 在二线多发性骨髓瘤的潜在批准。
这并非没有可能。
多发性骨髓瘤在美国是一个重要且持久的健康问题，预计到 2024 年将诊断出超过 3.5 万例病例。以强生的达雷妥尤单抗为例，2024 年其全球销售额超 116 亿美元，其中美国市场贡献了 65.9 亿美元。
一旦在美国获批上市，Blenrep 等于已经一只脚迈入了重磅炸弹阵营。毕竟，当年仅获批末线疗法，上市后第一个完整年度，Blenrep 销售额就超过了 1.2 亿美元。
当然，机会总是与挑战并存。在 r/rMM 赛道，目前已有两款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品成功从 4 线跃至 2 线，还有两款靶向 BCMA 的双抗产品获 FDA 批准用于治疗 r/rMM。
华盛顿大学血液肿瘤科助理教授 Rahul Banerjee 博士指出，目前最大的未解问题是 Blenrep 的最终定位。
同时他指出，适合 CAR- T 的患者与适合双抗治疗的患者是两个完全不同的群体，不存在治疗顺序的问题。如果患者适合接受 CAR- T 治疗，应优先选择；如果他们无法接受 CAR- T 治疗，但适合双抗治疗，则应选择双抗。而对于那些因年龄、身体虚弱或缺乏护理支持而无法接受上述两种治疗的患者，Blenrep 可能是最佳选择。
GSK 的想法则是重新定义 r/rMM 的治疗，这指向一个更为远大的目标，那就是取代强生的达雷妥尤单抗。
在 DREAMM-7、DREAMM-8 试验成功后，GSK 决定乘胜追击，进攻一线疗法，于 2024 年 11 月启动了 DREAMM-10 研究，将 Blenrep 联合来那度胺和地塞米松对阵达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松这一黄金方案。
GSK 信心十足，“ 在那里，我们只需要制定剂量和给药周期设计”，Luke Miels 表示。
GSK 的信心，源于 Blenrep 显著的疗效优势。只不过，商业世界的规则有时远比临床试验复杂。
那么，疗效能否横扫一切？
/ 03 / 疗效能否横扫一切
在多发性骨髓瘤霸主强生的运作下，达雷妥尤已经迈入了百亿美金俱乐部。
作为全球首个靶向 CD38 的药物，达雷妥尤单抗虽仍无法治愈多发性骨髓瘤，但能够显著延长患者的生命。针对所有疗法都已经产生耐药的患者，达雷妥尤单抗能够达到 42.8% 的客观缓解率，也就是说，其对几乎一半的患者都有效。
在末线疗法获批之后，达雷妥尤单抗仅用 4 年时间，便在美国完成了末线治疗至一线治疗的跨越。
与此同时，达雷妥尤单抗还推出了皮下注射剂型，这进一步打开了其天花板，使其在冲击百亿美金的同时仍保持着近 20% 的高增速。
尽管我们见过太多 me better 产品后来居上的成功案例，但是对 Blenrep 来说，与这样的“ 霸主” 打擂台，疗效能否横扫一切？
或许我们可以先看一看 DS-8201 与 T-DM1 的案例。
DS-8201 的疗效想必无人会置喙，自 2019 年上市以来，一路过关斩将。日前，DS-8201 还联合帕妥珠单抗，头对头击败了 HER2 阳性乳腺癌一线标准疗法 THP。
而相比 T-DM1，DS-8201 的效果甚至堪称碾压。在 DESTINY-Breast03 临床试验中，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇烷类药物治疗的 HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，与 T-DM1 相比，DS-8201 可将降低死亡风险 36%。
在次要终点无进展生存期这一指标上， DS-8201 无进展生存期长达 28.8 个月，而 T-DM1 的无进展生存期仅为 6.8 个月。
头对头被击败后，市场对 T-DM1 的预期也愈发悲观。不过，从现实表现来看，T-DM1 要比预期中能打很多。
根据第一三共 2024 年财报数据，在 HER2 阳性晚期乳腺癌的二\三线治疗、低 HER2 晚期乳腺癌和泛癌种的三项适应，DS-8201 在美国的环比增长率分别为 9.5%、9.4% 和 8.9%。
这样的增速并不算很高。市场份额方面，在二三线晚期乳腺癌的治疗中，DS-8201 相对于罗氏 HER2 ADC 药物 T-DM1 的市占率，自 2019 年上市以来的 40%，仅提升到目前的不到 60%，并且过去 12 月一直在 55%-60% 的区间波动维持。
看起来，T-DM1 虽然输了疗效，但是凭借先发优势、医保准入及医生长期教育构筑的“ 护城河”，依然占据约 40% 的市场份额，地位相对稳固。作为乳腺癌领域的老霸主，罗氏的实力依然不容小觑。
这也暴露出一个核心矛盾：在 HER2 高表达这一相对成熟的市场，后来者单纯依靠优越疗效，已经很难轻松突破先行者根深蒂固的商业壁垒。
这可能同样适用于多发性骨髓瘤领域。自 2003 年硼替佐米上市，2008 年全球销售额超过 10 亿美元，强生开始围绕多发性骨髓瘤深入布局，基于自身临床、商业化优势，不断引进、扩大多发性骨髓瘤的产品组合，持续拓宽自身的护城河。
对 GSK 来说，Blenrep 的挑战不仅在于证明疗效，更在于如何打破强生构筑的多发性骨髓瘤生态体系—— 从临床指南的渗透到医患认知的塑造，每一步都需精心布局与时间的验证。
Blenrep 膨胀与否，尚未可知。但可以肯定的是，这场战役将重塑市场对 ADC，关于血液瘤的想象力。
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